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1382—1657
洪武十四年十二月二十日（1382年1月4日），安陆侯吴复择地阿达卜寨动工，洪武十五年闰二月十七日（1382年4月1日）即告筑成。是年正月初七（1382年1月21日）朝廷颁旨新置云贵十四卫，普定卫为其一，新城落成即为普定卫指挥使司治所，这是安顺建城之初的第一个政权。顾成任卫指挥使。
置普定卫之前，洪武五年（1372年）元普定路总管适尔率所部归附明朝，明太袓朱元璋诏适尔进京朝觐，随及置普定土府，以适尔为知府（四品），次年设普定府流官二员。普定府仍沿领元朝时所辖四州一县，即：安顺州、镇宁州（前和弘州）、永宁州（前达安州）、习安州和普定县。治所在今西秀区杨武一带。
洪武十四年（1381年），普定知府安锁叛附梁王。十二月，征南军至，傅友德兵攻普定，擒安锁，复置普定土府。十五年三月十日（1382年4月23日）朝廷将普定府升为普定军民府，仍领四州一县并顶营长官司。以者额为知府。洪武十五年三月三日（1382年4月16日）升普定卫指挥使司为军民指挥使司。三月十日（1382年4月23日）升普定府为军民府。同月二十八日（1382年5月11日）颖川侯付友德上奏：“但当以今之要害，量宜设卫以守……军食恐有不足，宜以今年府州县所征并故官寺院入官田，及土官供输，盐商中纳，戍兵屯田之入以给之”（明《太祖洪武实录》），朱元璋准其奏。自始戍边屯田逐步展开。同年三月析镇宁、永宁二州地置纳吉堡（今镇宁县城），十二月筑城，十六年（1383年）二月城成，命曰安庄。
洪武十六年十—月二十二日（1382年12月27日），普定府为军民府知府者额入朝觐见明太祖朱元璋。朱元璋谕之曰：“今尔既还，当谕诸酋长，凡有子弟皆令入国学受业。”十七年六月二十七日（1384年6月27日）者额遣其子吉隆及其営长之子阿黑子等16人入太学。随着明朝收复云南军事行动的展开，安顺的地理位置越来越重要。这一时期，朝廷加强对该地的军事控制，今安顺辖地政权建制变动频繁。
洪武十八年（1385年）八月，普定军民卫指挥使顾成上奏朝廷，以“土府权重多交引夷族为奸”为由，废除普定军民府，并改安顺州为直隶州。同年，罢黜普定县、习安州，其属地并入安顺州。划顶云长官司属安顺州。镇宁、永宁二州，则属普定军民卫。
洪武十九年（1386年），沿元代宁谷、西堡、十二营、康佐、慕役等寨土酋领地置五长官司，皆属安顺州。二十五年（1392年）八月，朝廷以安顺州隶普定卫，而顶云、宁谷等六长官司各自隶普定卫而不属于安顺州。至此，普定卫军民指挥使司聚军、政大权于一体，领左、右、中、前、后五个千户所，辖三州六长官司。史称其“屹为边垒，襟带三州”。
继置普定军民卫之后，洪武二十三年闰四月三十日（1390年6月13日），置平坝卫于平坝驿，金镇为指挥佥事守之；同年五月二十八日（7月11日）置安庄卫于纳吉堡（今镇宁县），以陆秉为卫指挥使；六月置威清卫于威清驿（今清镇市），焦琴为卫指挥使。三卫均隶贵州都司。次年置关索岭守御千户所，属安庄卫。
洪武二十三年十月三十日（1390年12月6日），筑平坝卫城，依山为城，砌以砖石，周910丈，门楼四，月城一；二十五年（1392年）加筑安庄卫城，周480丈，筑城门4座：东曰朝阳、西曰镇夷、南曰永靖、北曰迎恩。所领关索岭千户所城垣后于建文二年（1400年）筑成；二十六年（1393）年筑威清卫城，周757丈，设城门5座。这一时期，安顺的属管关系也十分复杂。洪武十五年（1382）正月置普定卫时，属四川都司。三月复置普定土知府，属云南布政司（或称云南省），寻升为普定军民府后，改属四川布政司（或称四川省）。十八年（1385年）废府后安顺直隶州又直隶于云南布政司。
永乐十—年二月二日（1413年3月8日），朝廷新建贵州承宣布政使司（即贵州省）后，于正统三年（1438年）八月，以安顺、永宁、镇宁三州直隶贵州布政司。改普定卫属贵州都司，仍从军事建制领五个千户所。这一格局延用至明末万历朝，历200余年。其间安顺、永宁、镇宁三州治所均发生过变化。
永乐十一年（1413年）贵州建省，划三州直隶，往下则以州治司。安顺州领宁谷司、西堡司；镇宁州领十二营司、康佐司；永宁州领慕役司、顶营司。“司”为土司政权，其设置及相应等级为：宣慰司（从三品）、宣抚司（从四品）、安抚司、招讨司（从五品）、长官司（正六品）。与省内其他地区相比，安顺土司辖地广，职位却很低，均为长官司，这与明朝加强对该地的控制，削弱并限制土司权力有关。
万历三十年（1602年）九月升安顺州为安顺军民府，府卫同城而治。安顺一地从废府到复置长达两百余年。至此，普定卫城才用上“安顺”这个名称。安顺府领镇宁、永宁二州。原安顺州所辖西堡、宁谷两个长官司不另划出，作为府亲辖地。在明一代，缘于洪武朝的屯田戍边一开始便成为政权延续的基础。安顺府境内的5卫加5守御千户所（即外所）共驻33600人。因其“家口随之至黔”，也就有33600户，按每户4人计，屯戍人数达134400人。“屯军三分守城、七分耕作。”每卫管50军屯。时普定卫为军民指挥使司，位居各卫之上，既管军又管民，屯堡较为密集，达80屯146堡之多。《大明会典》载，贵州都司所属18卫、2所，洪武年间屯田“九千三百三十九顷二十九亩”。以安顺为中心的“上六卫”屯田最多共339439亩，分别为：普安卫（址今盘县）78444亩，普定卫76724亩，安庄卫的72193亩，威清卫（址今清镇）41350亩，平坝卫36112亩，安南卫（址今普安县江西坡）34670亩。
洪武二十七年正月初二（1394年2月2日），朝廷置普定卫儒学。宣徳八年（1433）建卫学学宫。正统八年（1443年）建安庄卫学。景泰元年（1450年）建平坝卫学。正统六年（1441年）辛酉科乡试，安顺士子景清在云南入选，为安顺历史上第一个举人。天顺八年（1464年）甲申科会试，安顺举子赵侃首开安顺有进士之始。万历三十一年（1603年）朝廷改普定卫学为安顺府学。
洪武三年（1370年）江西高邮籍人秀峰和尚主持修建平坝万华禅院。洪武二十九年（1396年）贵州右军都督府都督佥事顾成主持始建崇真观，后改崇真寺。永乐六年（1408年）镇远侯顾成主持大规模扩建重修圆通寺。嘉靖五年（1526年）僧人马祖建清泰庵于卫城东北隅。安顺武庙也始建于明初，原名慈云寺，弘治年间（1488年—1505年）亦名关王庙。万历年间建东岳庙，后改东林寺。万历十八年（1590年）平坝天台山僧人主持修建伍龙寺。
崇祯十一年（1638年）徐霞客过安顺府城在《黔游日记》中有记：“普定城垣峻整，街衢宏阔；南半里，有桥，又南半里，有层楼跨街，市集甚盛。”《滇行纪程》也有这样的描述：“城围九里，环市宫室皆壮丽宏敞。人家以白石为墙壁，石片为瓦。估人云集，远胜贵阳。”《滇行纪程》撰于清初顺治朝，顺治十五年安顺府才纳入大清国版图。这段文字实际是对在明代已经形成的安顺城的印象记录。
